Posvetimo se jednoj od glavnih grana medicine, kardiologiji, i ciljnom organu koji ona proučava u Vremeplovu ovoga broja. U današnje vrijeme invazivne kardiologije, stentova koji otpuštaju citostatike, malenih uređaja nalik kišobranu koje smještamo u pretklijetke naših pacijenata, lako je smetnuti s uma gdje je sve počelo.
ANTIČKA VREMENA
U špilji El Pindal 10 000 godina pr. Kr., jedan od naših predaka na zidove pećine nacrtao je slona i na njemu označio njegovo srce. Slične prethistorijske crteže bizona pronalazimo i u pećini Niaux u Francuskoj, što nam govori da su naši preci, čak i ako nisu bili pripadnici definirane antičke civilizacije, znali da je srce važan organ.
Iako je većina antičkih civilizacija srcu davala mitska svojstva, poput sjedišta svih emocija, tadašnji liječnici imali su i ponešto empirijskog znanja. Tako u egipatskim Ebersovim papirusima (cca 1500 g. pr. Kr.) pronalazimo kako su Egipćani bili svjesni da je srce povezano s krvnim žilama (smatrali su i da tim krvnim žilama osim krvi putuju urin, zrak i feces). Osim toga, opisuju bolesti koje prepoznajemo kao anginu i zatajenje srca, a palpirali su i puls tijekom pregleda.
Još veću važnost palpaciji pulsa daju antički kineski liječnici. U najvažnijoj knjizi istočnjačke medicine, „Ezoterički tekstovi Žutog cara“ opisuju više od 200 varijanti pulseva i razne tehnike palpacije pulsa na radijalnoj arteriji.
Grčki medicinski korpus dominirao je u Europi gotovo do doba renesanse. Hipokrat i njegovi suvremenici već tada znaju da se pretklijetke kontrahiraju neovisno o klijetkama, a poznaju i srčane zaliske. Tijekom pregleda palpiraju puls i auskultiraju prsni koš te opisuju tjestaste edeme potkoljenica i batićaste prste kao česte znakove srčane bolesti. Prepoznaju da je otežano disanje čest simptom srčanih oboljenja, a opisuju i anginu i infarkt. Nastavak Hipokratovih učenja u 2. stoljeću daje veliki liječnik Galen koji pretpostavlja da zalisci sprječavaju povratak krvi. Njegovi se postulati zadržavaju više od 1000 godina (iako su neki od njih bili potpuno krivi, poput onog da krv među klijetkama prolazi kroz nevidljive pore).
SREDNJI VIJEK I RENESANSA
Tijekom srednjeg vijeka medicina je podlegla istim uvjetima kao i ostatak znanosti – u Europi su katolička dogma i invazije barbara uzele svoj danak. Tada su lučonoše bili arapski liječnici – Avicena i njegov učenik Ibn-al Nafis koji je još u 13. stoljeću dao prvi zabilježeni opis plućne cirkulacije.
U 16. stoljeću Padova i njeno sveučilište postaju centar anatomske revolucije. Prvi od velikih anatoma, Andreas Vesalius, disecirajući tijela osuđenih kriminalaca, pronalazi više od 200 anatomskih grešaka u Galenovim tekstovima, a sve potkrepljuje anatomskim skicama srca u poznatom opusu „De humani corporis fabrica“. Njegov učenik Realdo Colombo u svom manuskriptu „De re anatomica“ još detaljnije opisuje plućnu cirkulaciju i shvaća da je srčana pregrada između desne i lijeve klijetke zapravo nepropusna za krv te tako odbacuje Galenove postulate. Njegov učenik Andrea Cesalpino otkriva pak da sve vene u tijelu putuju u samo jednom smjeru – prema srcu.
OSNOVE MODERNE KARDIOLOGIJE
William Harvey (Britanac) 1628. objavljuje svoja istraživanja u djelu „Exercitatio anatomica de motu cordis et sanguinis in animali“ („Anatomska rasprava o pomicanju srca i krvi u životinja“) – u kojemu prvi pravilno opisuje cirkulaciju krvi – zapaža da se krv u tijelu konstantno giba u krug i smatra da srce radi poput pumpe. Tada još prisutni Galenovi pristaše kritizirali su ga zbog toga sve dok 1661. (nažalost, nakon smrti Harveya) talijanski anatom Marcello Malpighi nije uz pomoć mikroskopa napokon otkrio dotad nevidljivu poveznicu između plućnih arterija i plućnih vena, koja je do kraja pojasnila kružni tok krvi. Također uočava da postoje i kapilare. Svećenik Stephen Hales 1733. godine prvi primitivno mjeri arterijski tlak tako da stavlja cjevčice u arterije nekoliko životinja i zaključuje da veći stupac u cjevčici znači viši tlak.
Na prijelazu iz 18. u 19. stoljeće u Europi se sve više popularizira kliničko-patološka metoda korelacije simptoma i postmortalnih nalaza. U kliničko-patološkoj metodi kardiologije isticalo se jedno ime – Jean-Nicolas Corvisart (Napoleonov osobni liječnik za kojega je on rekao: „Ne vjerujem medicini, ali vjerujem Corvisartu.“). Corvisarta s pravom smatramo jednim od osnivača moderne kardiologije. On 1806. izdaje monumetalni tekst kardiologije – „Eseji o bolestima i organskim lezijama srca i velikih krvnih žila“, u kojem jasno opisuje razliku srčane dilatacije i hipertrofije, opisuje srčane aneurizme i tri stadija srčanog zatajenja; dok u samom pregledu popularizira i usavršava perkusiju.
Kako je svaki dobar učitelj poznat po svojim učenicima, tako treba istaknuti da je jedan od Corvisartovih učenika izumio napravicu koja je, osim što služi za auskultaciju srca i pluća, postala i vjerojatno najpoznatiji simbol medicine – stetoskop! René Laennec je 1816. pregledavao pacijenticu bujnih grudi te mu je bilo neugodno koristiti metodu „direktne“ auskultacije u kojoj bi liječnik prislonio svoje uho izravno na prsa pacijenta. U trenu se snašao i napravio smotuljak od papira te uvidio da se zvuk i dalje prenosi ako pokuša preko njega auskultirati srce. Kako je bio i vješt drvodjelac, ubrzo je napravio i verziju od drveta i mjeda, a objavio je i maleni priručnik auskultacije u kojem je opisao pojmove poput srčanih šumova ili plućnih hropaca koje koristimo i dan danas, 200 godina poslije!
RAZVOJ DIJAGNOSTIKE
Još je preostalo otkriti metodu neinvazivnog mjerenja krvnog tlaka, koja bi bila primjenjiva u prosječnoj ambulanti. Iako je sfingomanometar izumljen 1881., tek je 1896. postao primjenjiv kada je talijanski pedijatar Scipione Riva-Rocci prvi uspio dizajnu dodati i manžetu. Poznati američki liječnici Harvey Cushing i Theodore Janeway usavršavaju dizajn, a 1905. napokon Nikolai Korotkoff otkriva njegove eponimske šumove – te otad mjerimo tlak slušajući stetoskopom upravo te šumove na kubitalnoj arteriji.
Paralelno se razvijala i elektrokardiografija – Willem Einthoven se posvećuje ovom tipu dijagnostike i 1901. spaja žičani galvanometar na izvor svjetla. Sjena koju je žica galvanometra bacala na papirnati zapis bila je odraz kontinuiranog otklona električnog polja. Nastaje prototip današnjeg EKG-a, a Einthoven pridružuje slova valovima na EKG‑u, opisuje bigeminiju i kompletan srčani blok. Ubrzo se otkrivaju i promjene koje otkrivaju ishemiju, a Einthoven biva nagrađen Nobelovom nagradom 1924. za epohalno otkriće u medicini.
Kako da govorimo o dijagnostici u kardiologiji ako se ne dotaknemo ultrazvuka. Ultrasonografija razvila se tijekom 2. svjetskog rata jer je služila otkrivanju protivničkih podmornica, ali tek je 1954. dospjela u praktičnu medicinsku primjenu. Švedski dvojac, kardiolog Inge Edler i fizičar Hellmuth Hertz s lokalnog brodogradilišta posudili su sonar, poboljšali ga i prilagodili, te 1954. snimili kontinuirane pokrete srčanog mišića. Uspjeli su čak dijagnosticirati nekoliko poremećaja mitralnog zaliska. Od 1960-tih počinje se upotrebljavati i Dopplerov efekt i otad je ultrazvuk standard svake kardiološke klinike.
Posljednja velika grana dijagnostike u kardiologiji došla je s razvitkom srčane kateterizacije i angiografije. Iako su fiziolozi kateterizirali životinjska srca još u 19. stoljeću, ideja o kateterizaciji ljudskih srca došla je tek otkrićem rendgenskih zraka 1895. jer je nekako trebalo potvrditi položaj katetera. Mladi kirurški specijalizant Werner Forssmann radi presedan kada sam sebe kateterizira. Htio je pronaći siguran način injekcije lijekova za reanimaciju izravno u srce, pa je sam sebi anestezirao podlakticu i kroz kubitalnu venu kateterom došao do desne pretklijetke, što je i potvrdio rendgenskom snimkom. U narednim godinama razvijaju se netoksična kontrastna sredstva, a 1941. Andre Cournan i Dickinson Richards upotrebljavaju srčani kateter kao pravo dijagnostičko sredstvo – nakon kateterizacije desnog srca prvi put izravno mjere tlakove u desnom srcu, kao i srčani minutni volumen. Navedeni trojac biva zajednički nagrađen Nobelovom nagradom za medicinu 1956. godine.
Sama mogućnost angiografije izravan je „potomak“ srčane kateterizacije. Donedavno se smatralo da bi ubrzigavanje kontrasta u znatno manje koronarne arterije moglo uzrokovati srčani zastoj pa se to nije ni pokušavalo. Međutim, 1958. kardiolog Mason Sones u Clevelandu pripremao se ubrizgati kontrastno sredstvo u aortu 26-godišnjeg pacijenta i slučajno vrh katetera prilikom postupka smjestio u desnu koronarnu arteriju. Nakon što je već poteklo 30 ml kontrasta dr. Sones tražio je hitno povlačenje katetera jer je očekivao da će pacijent ući u arest! Ipak, unatoč količini kontrasta, nakon što je pacijentovo srce preskočilo – sve je bilo u redu, a Sones je dobio prvi prikaz koronarograma. Okvirno 10 godina kasnije i s više od 8000 izrađenih koronarografija iza sebe, Mason Sones je postao pionir koronarografije – pretrage koja i danas ima za indikaciju utvrditi prohodnost koronarnih krvnih žila i analogno tome razlučiti etiologiju bolova u prsima. Tek u naknadnim godinama dobila je i terapijsku odnosno intervencijsku ulogu.
ENORMNO SMANJENJE KARDIOVASKULARNE SMRTNOSTI
Nije se razvijala samo dijagnostika – u 20. stoljeću procvjetale su i terapija i prevencija.
Prvu polovicu 20. stoljeća obilježio je porast incidencije srčane bolesti i srčane smrti, tako da se među ostalim istraživalo metaboličke puteve kolesterola. Hardvardski kardiolog Paul Dudley White prvi značajnije teoretizira koncept kardiovaskularne prevencije. National Heart Institute nekoliko godina poslije ispisuje njegove tvrdnje, financira i počinje provoditi Framinghamsko istraživanje. Između 1948. i 1951. regrutiraju dotad neviđen broj ispitanika (1980 muškaraca i 2421 žene) i rade opservacijsku kohortu. To je ispitivanje dan danas klasičan udžbenički primjer dobre epidemiološke, javnozdravstvene znanosti i bez ikakve je sumnje definiralo hipertenziju, pušenje, povećanu lijevu klijetku i povišene razine kolesterola (a kasnije i dijabetesa tipa 2) kao neovisne čimbenike rizika za razvoj kardiovaskularne bolesti. Time se otvorila mogućnost primjene preventivnih mjera u općoj populaciji, ali se moglo i prvi put ciljano djelovati na rizičnije pojedince u populaciji. Stvorene su primarna i sekundarna prevencija kardiovaskularne bolesti, koje su dovele do smanjenja stope smrtnosti od koronarne bolesti za gotovo 70 % od vremena publikacije Framinghamskog istraživanja.
Daljnje poboljšanje prognoze za kardiološke pacijente došlo je s osnivanjem posebnih bolničkih odjela – takozvanih jedinica koronarne intenzivne skrbi. Do 1960. smatralo se da je srčani infarkt „rana“ srca kojoj treba vrijeme, mir i tišina da zacijeli pa su pacijenti zaprimljeni u bolnicu zbog infarkta bili sedirani i stavljeni daleko od vreve i buke standardnog odjela. Više od 30 % tako zaprimljenih pacijenata nije dočekalo jutro. Danas znamo da je razlog tome visoka incidencija kardiogenog šoka i malignih poremećaja ritmova u ranoj fazi nakon preboljenog infarkta. Desmond Julian u Edinburghu razrađuje koncept prve koronarne jedinice s trajnim praćenjem srčanih ritmova, ranom vanjskom defibrilacijom i posebno obučenim osobljem za provođenje reanimacije. Ubrzo su koronarne jedinice postale mjesta razvoja same kardiologije. Incidencija smrtnosti visokorizičnih srčanih pacijenata 1960-tih smanjena je za više od 50 %!
Na temelju Masonovih pionirskih nalaza koronarografije razvile su se invazivnije terapijske mogućnosti liječenja opstrukcije koronarnih žila. Njegov učenik Rene Favaloro teoretizirao je „premošćivanje“ (engl. bypass) opstrukcije žile – što je i napravio, upotrijebivši safenoznu venu da premosti blokadu desne koronarne arterije. Godinu dana poslije Dudley Johnson uspostavlja tehniku premosnice lijevih koronarnih arterija, a Bailey, Hirose i Green upotrebljavaju unutarnju mamilarnu arteriju umjesto safenozne vene što je polučilo još bolje rezultate. Danas je ugrađivanje premosnice (popularno, koronarni bypass) jedan od najčešće prakticiranih zahvata u invazivnoj kardiologiji.
Valja spomenuti i angioplastiku, odnosno širenje koronarnih žila balonom u slučaju opstrukcije. Charles Dotter i Melvin Judkins prvi koriste rigidne dilatatore kako bi uklonili stenoze iliofemoralnih arterija. Andreas Gruentzig pak koristi balonski kateter umjesto rigidnih dilatatora – ulaskom na mjesto stenoze i napuhivanjem balona, širi se krvna žila. Izvodi prvu perifernu angioplastiku te počinje testirati postupak koronarne angioplastike na životinjama. Prvu takvu koronarnu angioplastiku izvodi 1977. na 37-godišnjem pacijentu – postupak je bio uspješan! Ubrzo se Gruentzigova tehnika proširila svijetom, a iz nje su se izrodili i postupci aterektomije, kao i stentiranje. Postupak perkutane transluminalne koronarne angioplastike ( PTCA )sa stentom i danas je prvi izbor za liječenje većine infarkta miokarda.
Već smo spomenuli da je visoka incidencija smrti kod srčanih oboljenja uzrokovana malignim aritmijama – poremećajima srčanog ritma uslijed kojeg srce gubi mogućnost smislene kontrakcije te posljedično cijelo tijelo ostaje bez krvi te ubrzo slijedi smrt. Još 1899. zabilježeno je da isporučivanje ranog strujnog udara u ventrikularnoj defibrilaciji kod životinja može vratiti srčani ritam u normalno stanje. Godine 1956. Paul Zoll prvi uspješno koristi vanjsku defibrilaciju na ljudskom pacijentu.
I na posljetku, bila bi greška ne dotaknuti se brojne farmakoterapije koja je otkrivena u 20. stoljeću. Sve do Drugog svjetskog rata glavni antiaritmik bio je kvinidin, poznati antimalarik. Tek je 1946. ruski fiziolog Gleb von Anrep primjetio da tinktura dobivena iz biljke Khelle (Ammi visnaga, biljka iz porodice mrkvi), ne samo da liječi kolike, već i srčanu anginu. Ubrzo se iz khellina, prirodnog ekstrakta biljke, sintetizirao amiodaron – prvotno primjenjivan za anginu, a od 1970-tih i kao antiaritmik (vjerojatno najpropisivaniji i danas).
Nadalje, golemo smanjenje mortaliteta ostvareno je sintezom antitrombocitne terapije. Popularni Aspirin sintetizirao je Felix Hoffmann 1897. – izveo je pripravak acetosalicilnog anhidrida koji je dvije godine kasnije ušao u komercijalnu upotrebu. Međutim, tek 1948. Lawrence Craven opaža da ima učinka u prevenciji srčanog udara i otada se koristi u te svrhe.
Sjećate se Framinghamskog istraživanja? Nakon što je nedvojbeno njome dokazano da su povišene razine kolesterola čimbenik rizika za koronarnu bolest, 1950-ih i 1960-ih sintetiziralo se nekoliko lijekova za sniženje razine kolesterola. Tek 1970-ih Akira Endo uspijeva izolirati prve statine (inhibitore jednog od glavnih enzima sintetskog puta kolesterola u ljudi) iz gljivica. Tako prvi komercijalno dostupan statin, lovastatin, biva patentiran 1979. Otkrićem beta blokatora (specifično, propranolola) dolazi do daljnjeg produljenja života pacijenata oboljelih od ishemije, srčanog zatajenja, hipertenzije i aritmija – zbog čega James Black 1964. dobiva Nobelovu nagradu. Još jedna iznimno često primjenjivana kategorija lijekova za hipertenziju i srčano zatajenje inhibitori su RAAS sustava, odnosno ACE-inhibitori, čiji je prvi dostupan pripravak kaptopril sintetiziran iz otrova brazilske jamičarke 1978.
Iako je vjerojatno nepošteno ne spomenuti čitav niz ostalih antiaritmika, hipolipemika i antihipertenziva koji se danas koriste u kardiologiji, to bi nadmašilo okvire ovog teksta.
ŠTO NAS ČEKA?
U bližoj budućnosti kardiologije predviđa se prepuštanje sve većeg dijela kolača farmakogenomici – očekuje se daljnje smanjenje mortaliteta zbog optimizacije farmakoterapije svakom individualnom pacijentu. Invazivni postupci usavršavaju se svakim danom i vjerojatno ćemo ugledati još bolje stentove i zaliske, možda i određene strojne preinake srca. Već sada postoji intraaortalna balonska pumpa koja olakšava rad srca u teškim stanjima šoka, kao i uređaji koji pomažu radu klijetki (tzv. ventricular assist device). Očekuje se da će takvi uređaji postati sve manji, pouzdaniji i jednostavniji za postaviti. Naravno, aktualno je i nekoliko istraživanja koja ispituju nove farmakoterapije te je neminovno da bi se ubrzo mogli pojaviti novi lijekovi na tržištu, posebice u domeni srčanog zatajenja.
Kako bilo, uzbudljiva vremena su pred nama!
LITERATURA:
- Karamanou M, Androutsos G, Tsoucalas G. Landmarks in the history of cardiology I. From pre-historic times to Galen's medical authority. Eur Heart J. 2014 Mar;35(11):677-9.
- Androutsos G, Karamanou M, Tsoucalas G. Landmarks in the history of cardiology: II. Eur Heart J. 2014 Apr;35(14):881-2.
- Androutsos G, Karamanou M. Landmarks in the history of cardiology, III. Eur Heart J. 2014 Jul 14;35(27):1774-5.
- Androutsos G, Karamanou M, Stamatelopoulos K. Landmarks in the history of cardiology IV. Eur Heart J. 2014 Aug 21;35(32):2132-4.
- Dorado-Díaz PI, Sampedro-Gómez J, et al. Applications of Artificial Intelligence in Cardiology. The Future is Already Here. Rev Esp Cardiol (Engl Ed). 2019 Dec;72(12):1065-1075.
- Sinagra G, Fabris E, Tavazzi L. The evolution of cardiology: changes, future challenges and opportunities. Future Cardiol. 2017 Mar;13(2):161-171.
- Braunwald E. The Simon Dack lecture. Cardiology: the past, the present, and the future. J Am Coll Cardiol. 2003 Dec 17;42(12):2031-41.
- Mehta NJ, Khan IA. Cardiology's 10 greatest discoveries of the 20th century. Tex Heart Inst J. 2002;29(3):164-71.
