Unatoč izuzetno razvijenoj biomedicini te dijagnostičkim tehnikama, još uvijek postoje razna zdravstvena stanja koja se ne mogu objasniti s medicinskog aspekta. Također, iako nam internet i sva dostupna literatura olakšavaju pristup istraženim bolestima, obuhvaćaju li zaista sve bolesti?
Zasigurno ste barem jednom na društvenim mrežama vidjeli objavu uplašenih roditelja koji mole za pomoć. Ukoliko ste na tren zastali i pročitali poruku, vjerojatno ste došli do dijela: „Naša kćer/sin boluje od rijetke bolesti te je lijek preskup, a terapija je moguća jedino u SAD-u. Molimo Vas za pomoć..“ I tad je uslijedila informacija o bankovnom računu i vjerojatno ste samo nastavili s ležernim listanjem objava na naslovnici Facebook-a.
Jeste li razmišljali o drugoj strani priče? Zašto bi lijek bio toliko skup i nedostižan za bolesno dijete? Sadrži li objava zaista istinite informacije, jeste li trebali pomoći očajnim roditeljima? Odgovor na sva vaša pitanja, ali i na pitanja beznadnih članova obitelji oboljelog, leži u istraženoj, ali manje popularnoj temi – lijekovi „siročići“.
Rijetke bolesti i njihova terapija
Oduvijek su različitosti, neobičnosti i iznimke dobivale najviše pažnje pjesnika, glazbenika, umjetnika, ali i znanstvenika. Izuzetno rijetki poremećaji i zdravstvena stanja nisu više taboo tema. Dapače, često krase naslove portala, časopisa te znanstvenih istraživanja. No, znamo li što obuhvaćamo pojmom „izuzetno rijetka“ bolest?
Naime, svaka država ovisno o broju stanovnika, određuje individualno što se smatra rijetkošću. Također, primjerice, WHO (engl. World Health Organisation) smatra učestalost manjom od 6.5-10 na 10 000 osoba rijetkošću, dok Europska Unija učestalost manjom od 5 na 10 000. Upravo zbog vrlo malog broja pacijenata s takvim kliničkim slikama, ti se bolesnici zovu „siročićima“, a lijekovi koji se koriste u terapiji – lijekovi „siročići“ (engl. orphan drugs).
Iznimno rijetke bolesti dijele zajedničke karakteristike: vrijeme početka, putanja razvoja, zahvaćanje individualnog organa ili sustava organa te heterogenost u odnosu na etiologiju. Najčešće se radi o urođenim ili genetskim poremećajima, ali zloćudne te autoimune bolesti, trovanja i rijetke infekcije također su pripadnici ove skupine medicinskih stanja. Iako je dosad otkriveno barem 7 000 rijetkih bolesti, njihov točan broj se i dalje ne zna, a prvi se simptomi uglavnom javljaju već u ranom djetinjstvu.
Bogatstvo za "siročiće"
Osim činjenice da su namijenjeni liječenju dosad neizlječivog, vrlo važno obilježje jest njihova visoka cijena. Naime, zbog male potražnje i potrebe za tim lijekovima, velike ih farmaceutske kompanije nerado razvijaju u normalnim marketinškim uvjetima. Detaljnije gledano, od otkrića molekule koja potencijalno može predstavljati novi lijek, do kliničkih ispitivanja, može proći i deset godina. Ukoliko paralelno s time zbrojimo sav trošak potreban za odvijanje studija i istraživanja svojstava molekule, došli bismo do visoke svote novaca koju farmaceutska kompanija mora utrošiti za razvoj bilo kojeg novog lijeka na tržištu.
Također, svih tih deset godina može pasti u vodu ukoliko se tijekom pretkliničkih ispitivanja, najčešće na miševima, primijete neželjene nuspojave. Stoga, kako bi se nadoknadio trošak razvoja orphan lijeka, isti taj lijek ima izuzetno visoku, pa i nedostižnu cijenu.
Sumirano, to su:
1. Proizvodi koji su namijenjeni liječenju pacijenata oboljelih od vrlo rijetkih bolesti za koje dosad nije postojalo nikakvo ili barem zadovoljavajuće liječenje.
2. Proizvodi povučeni s tržišta iz ekonomskih ili terapijskih razloga.
3. Proizvodi koji nisu do kraja razvijeni.
Utjecaj na razvoj farmaceutskih kompanija
Obzirom na prethodno navedene činjenice o visokoj potrošnji i dugotrajnosti postupka, nijedna kompanija ne bi svojevoljno pristala na razvoj lijekova siročića. Naime, u razdoblju između 1970. i 1980. godine, otkriveno je samo 10 novih lijekova za rijetke bolesti, stoga je 1983. donesen Zakon o lijekovima siročićima, nazvan Orphan Drug Act (ODA).
Time su farmaceutske kompanije dobile financijski poticaj za razvoj prijeko potrebnih lijekova. Primjerice, bespovratna sredstva za istraživanje i razvoj te porezna olakšica, bili su samo jedni od dobara kako bi se u relativno kratkom vremenskom periodu potaknuo što veći broj industrijski važnih ustanova na istraživanje i proučavanje novih molekula, potencijalnih lijekova.
Iako su naizgled nove promjene predstavljale početak bolje ere za oboljele, s druge strane, rezultirale su velikim gubitkom većih tvornica. Unatoč pokušajima farmaceutske industrije da se otkriju novi lijekovi, vrlo često su se na putu pronašle prepreke zbog kojih se smanjila učinkovitost i produktivnost, neovisno o blockbuster lijeku. Blockbuster je lijek koji nakon izlaska na tržište proizvođaču omogućuje visoku zaradu te brz povrat sredstava utrošenih u otkriće i razvoj lijeka.
Kakva je situacija danas? FDA (engl. Food and Drug Administration) je do današnjeg dana odobrila manje od 500 lijekova siročića. Njihov razvoj nije zaustavljen ili usporen, već se radi smanjenja troškova, uglavnom proučavaju otprije poznate molekule s dosad njima nepovezanim ciljnim mjestom djelovanja. U protekla tri desetljeća, od ukupnog broja novih lijekova na tržištu, više od 40% čine upravo lijekovi siročići. Štoviše, nedavne su studije identificirale 800 potencijalno važnih spojeva, od kojih je barem 40% pokazalo moguću primjenu u liječenju rijetkih bolesti.
No, koju korist imaju ostali? Koliko sredstava ostaje za razvijanje učestalijih, češće potrebnih lijekova? NICE (engl. National Institute for Health and Clinical Excellence) je proveo analizu kojom većina lijekova za rijetke bolesti nikad ne bi ugledala svjetlo dana. Jedino ukoliko bi troškovi novih pripravaka bila niži od 30 000 funti lijekovi bi dobili svoju priliku. Napetosti između pristupačnosti i ravnopravnosti nema kraja – pacijenti s rijetkim bolestima zaslužuju svoju priliku, ali ostali ih ne bi trebali subvencionirati.
Hoćemo li uspjeti iskorijeniti rijetke bolesti novootkrivenim lijekovima? Nažalost, unatoč razvijenoj biomedicini, broj rijetkih bolesti iz dana u dan raste. Trenutno je predviđeno u razdoblju od 2017. do 2022. godine povećanje broja relativno dostupnih terapija za 11, 1% te dugoročno gledano, 30% nadolazećih projekata vezano je upravo uz iznimno rijetka stanja. Također, smatra se kako je potrebno više poticaja kako ne bismo zakinuli preostale pacijente, koji ne boluju od rijetkih bolesti. Iako lijekovi siročići nisu najveći izvor profita većim kompanijama, svatko ima pravo na odgovarajuću terapiju, neovisno o težini puta do otkrića lijeka.
Tumori i orphan lijekovi
Onkološki pacijenti, kao i njihova stanja, oduvijek su odvojena medicinska skupina. Između ostalog, najveći broj lijekova siročića je namijenjen liječenju tumora. Obzirom da je skoro dvjesto tipova rijetkih tumora otkriveno, ne iznenađuje činjenica kako je u razdoblju između 2012. i 2013. godine broj odobrenih lijekova za onkologiju bio jednakog iznosa kao zbroj lijekova za sve preostale skupine pacijenata.
Zašto baš onkologija? Prvenstveno, to je medicinsko područje s najviše nepoznanica, izazova, ali i rijetkih stanja, ponajviše s hematološkog aspekta. To je ujedno i područje u kojem proizvođači dijele pacijente u dodatne podskupine te za svaku žele stvoriti lijek siročić, a za to dakako trebaju dobiti financijski poticaj. Upravo zbog toga, od 2013. godine FDA ne smatra različite stadije istog tumora zasebnim skupinama. Primjerice, trastuzumab je lijek kojem je FDA odbila orphan status. Naime, tijekom evaluacije proizvoda namijenjenih liječenju tumora dojke, smatrala je prvi stadij HER-2 pozitivnog tumora dojke jednakom terapijskom skupinom kao četvrti stadij.
Nadalje, jednom kad ispitivana molekula pokaže dobar terapijski učinak za jednu vrstu tumora, može biti testirano njeno djelovanje i na preostale tipove. Time se povećava ciljna skupina djelovanja, širi se upotreba, a samim time raste i zarada. Naposljetku, neizostavna je uloga i farmakogenomike. Tijekom ispitivanja, pacijenti koji će vjerojatnije stvoriti određeni odgovor na lijek, mogu biti genetski testirani, što može biti krucijalno tijekom otkrića novih tumora.
Venetoklaks
KLL (kronična limfocitna leukemija) je B-stanična limfoproliferativna bolest karakterizirana malim okruglim klonalnim limfocitima koja zahvaća perifernu krv, koštanu srž, limfne čvorove i slezenu. Obzirom da je to najčešća leukemija starije životne dobe, vrlo su važna nova otkrića, kao i pomaci k liječenju bez kemoterapije. Upravo novo razdoblje liječenja pokrenuo je venetoklaks, jedan od orphan lijekova.
Djeluje kao selektivni inhibitor BCL2 (engl. B-cell lymphoma 2) puta zaduženog za inicijaciju onkogeneze, progresiju bolesti i rezistenciju na lijekove. Pokazana je ubrzana apoptoza KLL stanica, no bez pada razine trombocita, što je predstavljalo poboljšanje u odnosu na prethodnu terapiju. Zbog učinkovitog djelovanja, FDA je ubrzanim postupkom odobrila venetoklaks kao orphan lijek. No, obzirom da nije odobren od strane Europske agencije za lijekove, nije dostupan u području Europe – odakle proizlazi poznata rečenica: „Terapija je moguća samo u SAD-u.“
Mitovi o orphan lijekovima
1. 7 od 10 najprodavanijih lijekova u SAD-u su orphan lijekovi.
Naime, takvi lijekovi imaju više indikacija, ne prodaju se samo kao lijekovi siročići. Odobreni su za liječenje više različitih medicinskih stanja, ne samo rijetkih bolesti. Stoga, njihova prodaja je visoka upravo zbog širokog spektra djelovanja. Adalimumab, lijek koji je često „optužen“ ima 12 različitih primjena. Samo trećina primjena namijenjena je liječenju rijetkih bolesti. Od 13, 6 milijardi dolara, što je ukupna prodaja tog lijeka tijekom 2016., samo 3, 8% proizlazi iz orphan indikacija.
2. Postojećim lijekovima na tržištu dodaju se indikacije da liječe rijetke bolesti kako bi pretekli svoje rivale.
Ukoliko je lijek otprije na tržistu te proizvodač dobije odobrenje za dodatnu indikaciju –liječenje rijetkih bolesti, mora proći 7 godina od odobrenja kako bi taj lijek bio ekskluzivan za svoju novu ulogu.
3. Lijekovi siročići su glavni krivci povećanja troškova zdravstva i liječenja.
Od ukupnih 450 milijardi dolara dobivenih prodajom lijekova u SAD-u u 2016.godini, samo 7, 9 % (35, 5 milijardi zarade) čine orphan lijekovi.
4. Specijalni lijekovi su isto što i lijekovi siročići.
Specijalni lijekovi su definirani njihovim posebnim izdavanjem, skladištenjem ili pak cijenom. Orphan lijek može biti ubrojen u specijalne, ali nisu svi specijalni lijekovi zapravo lijekovi siročići.
5. Zakon o lijekovima siročićima odvlači istraživanja i tržište od bolesti koje pogađaju veći broj ljudi.
Proučavanje rijetkih bolesti je rezultiralo boljim razumijevanjem biokemijskih procesa tijela te je dovelo do nevjerojatnih saznanja o interakciji naših gena i faktora rasta, pritom uzrokujući bolest. Zakon o lijekovima siročićima je pridonio inovacijama u većini metoda liječenja, uključujući i terapiji tumora.
Najpoznatiji lijekovi siročići
Ivakaftor
Gotovo svaki lijek namijenjen liječenju cistične fibroze, ima ponešto drukčiju titulu od ostalih. Njegova je važnost toliko velika, da se smatra „the“ orphan lijekom. Ivakaftor je bio prvi pripravak koji je djelovao na genetski poremećaj koji prethodi nastanku cistične fibroze. Iako se nekad koristio samo kod pacijenata sa G551D mutacijom, jednim od najučestalijih poremećaja, što je 4% ukupnih slučajeva, od 2018. širi mu se spektar djelovanja. Naime, lijek se počinje koristiti u terapiji bolesnika od 12 mjeseci i starijih koji imaju jednu mutaciju na CFTR genu, koji kodira za transmembranski regulator provodljivosti za cističnu fibrozu (CFTR).
Lenalidomid
Namijenjen liječenju raka krvi, lenalidomid postaje blockbuster sa zaradom od skoro 4 milijarde u 2012. godini. Odobren je u kombinaciji s deksametazonom kod oboljelih od multiplog mijeloma, ali i kod pacijenata s anemijom koja je uzrokovana mijelodisplastičnim sindromom.
Neovisno s koje ste strane „kulise“, nijedna osoba nije zaslužila voditi borbu za vlastito zdravlje kao „borbu protiv vjetrenjača“. Ta osoba kojoj život visi o niti može postati bilo tko od nas. I u tom trenu, svakodnevne brige nestaju, primarni je cilj ozdravljenje. No, ukoliko se spas nalazi preko oceana ili košta stotine tisuća kuna, hoće li se pacijent uspjeti spasiti? S druge strane, možemo li očekivati niže cijene lijekova, bez da pritom nastradaju klasični lijekovi namijenjeni „običnoj“ glavobolji? Preispitivanje nema smisla, ali česti pregledi imaju.
Vodite brigu o samima sebi, svaku promjenu u/na svom tijelu javite liječniku, neovisno koliko ćete puta morati nazvati da dobijete termin. U najboljem slučaju, vama će terapija biti nadohvat ruke, no pojedincima neće. Za sve vas koji ste oboljeli od rijetkih bolesti ili poznajete takvog pacijenta – nemojte dozvoliti da vas ismijavaju jer su objave po društvenim mrežama jedini način prikupljanja sredstava. Borite se, na bilo koji način i ne predajte se neovisno o preprekama po putu. Imate pravo na liječenje, na novo jutro u toplom krevetu dok dišete punim plućima i živite normalan život, pun „nevažnih“ briga.
LITERATURA:
- Aronson JK. Rare diseases and orphan drugs. British Journal of Clinical Pharmacology, 2006, 61 (3), 243 - 245.
- Orphan Drugs & Rare Diseases. 2020, https://pharmaboardroom.com/, pristupljeno 12. 10. 2020.
- Attwood MM, Rask Andersen M, Schiöth HB. Orphan Drugs and Their Impact on Pharmaceutical Development. Trends in Pharmacological Sciences, 2018, 39, 525 – 535.
- Korchagina D et al. Orphan Drugs in Oncology. Recent Results in Cancer Research, 2019, 213, 109 -142.
- Milunović V et al. Ulazimo li u eru bez kemoterapije u kronočnoj limfocitnoj leukemiji? Uloga ibrutiniba i venetoklaksa odnosno lekcije naučene od idelalisiba. Acta Medica Croatica, 2017, 71, 95 – 106.
- 5 Myths About Orphan Drugs and the Orphan Drug Act, https://rarediseases.org/, pristupljeno 15. 10. 2020.
- Top 20 orphan drugs by 2018, 2013, fiercepharma.com, pristupljeno 16. 10. 2020.
- List of FDA Orphan Drugs, https://rarediseases.info.nih.gov/, pristupljeno 16. 10. 2020.
